林治科技(十二年磨一剑，孕育一粒治郁新药烟大一科研成果成功“纸变钱”)

记者 李楠楠 通讯员 亓健生 孙艳

近日，基于烟台大学与绿叶制药“科产教”融合与“产学研”合作一体化平台，由烟台大学分子药理和药物评价教育部重点实验室科研团队主持研发的国家1类创新药——盐酸托鲁地文拉法辛缓释片（商品名：若欣林®）获国家药品监督管理局批准上市。

从研发到获批上市历经12年，该药是中国首个自主研发并拥有自主知识产权的用于治疗抑郁症的化药1类创新药，其上市实现了国产药在该治疗领域的重大创新性突破，标志着我国在高失败率的CNS（中枢神经系统）创新药研制领域正走向世界前沿。

十二年磨一剑

一粒新药的艰难孕育

“批了！批了！”11月3日，若欣林®获批上市。“当领导告诉我的那一瞬间，我非常激动，无法抑制地激动。”绿叶制药集团研发项目管理部项目经理钟彦说。

这份激动来源于日日夜夜的坚持和努力终于获得认可。钟彦全程参与了这个项目，历经12年，深知其中的艰难，“加班是常事。晚上十点，实验室的灯还是亮着的，我们要与众多竞争对手拼速度赶时间。”

国家1类创新药——盐酸托鲁地文拉法辛缓释片。记者 李楠楠 摄

若欣林®的研发工作由烟台大学分子药理和药物评价教育部重点实验室副主任，绿叶制药集团非临床研究部副总裁、新药发现研究部负责人田京伟教授全面主持，烟台大学药学院傅风华、王洪波、刘万卉、孙考祥等教授作为团队骨干成员，先后有500余名专业人员参与。历经12年的持续研发，逐步构建起“多靶点不均衡调节效应机制研究和评价”与“信号通路偏向性调节机制研究和评价”技术体系，针对一线抗抑郁药物缺陷进行了攻克性研究，最终完成该款国家1类创新药的研发工作。

“世界卫生组织数据显示全球约有3.8%的人口患有抑郁症，已成为影响家庭生活和社会生产力的重要因素；抑郁症治疗历经了半个世纪发展，但是以往传统治疗药物仍然存在‘治愈率较低，治疗后仍有残留症状，患者功能无法达到全面康复’的缺陷。”田京伟说，所以12年前，他和他的团队就下定决心尝试研发一种更有效的新药。

烟台大学田京伟教授（右）在实验室指导学生。

虽然获批上市，但田京伟仍然在一直忙碌。11月14日，记者见到他时，他正准备去上海出差，桌上还放着已经凉透的盒饭，忙起来的他一天没有吃饭。“忙起来就忘了。”田京伟笑着说，“最近我瘦了10多斤，再来一个新药研发估计还能瘦，工作是最好的减肥方法。”

新药研发充满了挑战和困难。田京伟介绍，主要的困难有两个。

“第一，我们做的是同时作用于5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）转运体三个靶点的药物。”关于药物与靶点的关系，田京伟形象比喻为“钥匙跟锁”的关系，“对于我们具体的这个药来讲，这一把钥匙需要同时能打开三把锁，而且对于每把锁的打开幅度有特定要求，我们提出了‘不均衡抑制5-HT、NE、DA再摄取’的治疗理论。这是全球研发的难点，也是大多同类药物失败的主要原因。”

“第二，‘是药物—靶点—临床疗效’的相关性，通过特定强度比例，不均衡抑制5-HT、NE、DA再摄取是否能够实现临床转化？其实就是前面提出理论的一个概念验证，这也是全球研发的难点。”田京伟说，“我们构建了基于5-HT/NE/DA三重再摄取抑制的研究平台，明确了摄取抑制强度比例与有效性和安全性的关系，并在二期临床成功实现了概念验证，最终取得三期临床的成功。”

从2010年着手，到2022年11月3日获批上市，从一个小小的分子到让患者获益的上市药物，田京伟和他的团队走过了12年艰辛路程。

“贵在坚持。其实我们的新药研发周期还算快的，还有很多药物研发周期更长。一粒创新新药从研发立项到最终上市，就如同一次万里长征，需要经历漫长的磨炼。”田京伟说，“中国有超过5000万需要规范用药的患者，如何使如此数量庞大的患者回归家庭、回归社会，是一个社会性问题。既然决定做，就没想过要放弃，因为我们深切地感知患者的痛苦。作为科研工作者，首先要有社会责任感，这是支撑我们坚持不懈的动力，若欣林®的上市有望改善当前该疾病治疗现状，为广大患者早日回归家庭、融入社会提供有力支持。”

三重“治郁”

一种新的治疗选择

走进绿叶制药研发大楼，一楼大厅显著地方矗立着“三重治郁，焕然欣生”宣传雕塑，祝贺新药获批上市。

“三重治郁，焕然欣生”宣传雕塑。记者 李楠楠 摄

“现有的药物多是5-HT再摄取抑制剂、5-HT/NE双重再摄取抑制剂，若欣林®是5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）和多巴胺（DA）三重再摄取抑制剂（SNDRI）。”钟彦介绍，三重再摄取抑制剂增加了对多巴胺（DA）的干预，可实现治疗作用相互协同，更全面地缓解抑郁症患者不同维度的症状，同时拮抗5-HT水平增加带来的DA能下降所引起的副作用。

据介绍，现有抗抑郁药虽然总体有效，但是存在明显未满足的临床治疗需求：治愈率较低，治疗后仍有残留症状，主要包括焦虑、认知损害、疲劳、快感缺失等，严重损害社会功能，并显著加快抑郁症的再次复发；另外，易引发性功能障碍、体重增加、情感迟钝、嗜睡等不良反应。

若欣林®此次获批基于其在中国完成的六项临床研究，其中III期临床试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，评估该药物治疗抑郁症的疗效和安全性。该临床研究结果显示：若欣林®治疗8周末的蒙哥马利—艾斯伯格抑郁量表（MADRS）总分较基线的变化、17项汉密尔顿抑郁量表（HAM-D17）总分较基线的变化、MADRS有效率及缓解率、HAM-D17有效率和缓解率、汉密尔顿焦虑量表（HAM-A）总分较基线的变化均显著优于安慰剂，特别在改善快感缺失、阻滞、认知障碍以及疲劳等方面与安慰剂相比具统计学差异，与传统抗抑郁药物相比优势明显；若欣林®安全性和耐受性良好，不引发嗜睡，不影响性功能、体重和脂代谢。

若欣林®临床试验的主要研究者、北京大学第六医院张鸿燕教授表示：“若欣林®的获批是国内制药企业在抗抑郁新药研发道路上迈出的坚实一步，在中国精神药物研发历史上是重要的里程碑。若欣林®所展现的临床药效学特征，有助于患者全面缓解抑郁症的多维度症状，尤其能满足患者对于改善焦虑、快感缺失、疲劳、认知症状等治疗需求，为临床医生提供了新的治疗武器。”

绿叶制药研发大楼一楼大厅各类创新平台的展示。记者 李楠楠 摄

“抑郁症作为我国最为普遍的精神障碍之一，给患者及其家庭、乃至社会带来沉重的疾病负担。若欣林®的获批使我们倍感振奋，公司已提前做好商业化准备，希冀借助我们在中枢神经治疗领域已积累的优势，尽快将这一新的治疗选择带给患者，提升创新药物的可及性。”绿叶制药集团总裁杨荣兵表示，包括抑郁症在内的中枢神经治疗领域是绿叶制药的核心战略领域之一，围绕该疾病领域，公司多年来积极构建创新产品组合、完善自营队伍、下沉渠道并拓展市场，现已推动中枢神经产品覆盖国内近3000家医院，商业化优势日益凸显。若欣林®的获批上市持续扩充公司的中枢神经产品组合，进一步推动公司现有资源与优势的协同及商业化运营能力的深化。

高校科研成果转化

一场“从纸到钱”的闯关

科研成果转化，有人把它称为一个从钱到“纸”、再从“纸”到钱的过程。第一个过程是“给科研经费——科学家做科研——研究出成果——写成论文并发表”，在这个过程中钱变成了“纸”；第二个过程是，将科技成果转变为核心技术、产品，再推向市场，把“纸”换成钱。只有这个周期转起来，才能够真正推动经济和社会的发展。

让科研成果走出科研院所的“围墙”，从纸上成果转化为推动企业高质量发展的现实生产力，是摆在每个科研平台面前的问题。多年来，烟台大学紧密聚焦国家和省市重大发展战略，持续深化校地融合、校企合作，打造科产教协同创新与育人共同体。

2000年烟大与绿叶制药集团合作共建烟台大学药学院，构建了“导师校企双聘、学生校企共育”的人才培养新模式，学院近半数教师在绿叶制药研发中心兼职，负责或参与企业牵头的“重大新药创制”科技重大新药产品研发，企业深度参与学院专业规划、教材开发、教学设计、课程设置等，将科技研发实际需求融入人才培养环节，校企共建的办学体制将人才培养、项目合作研究、技术成果转化纳入统一平台，实现了“科产教”的实质性融合。

烟台大学分子药理和药物评价教育部重点实验室。

目前，该院科研人员参与的药物研发项目已达数十项，多项成果填补国内外空白。“从早期研究一直到整个产业化、商业化完整的一个流程，实现了基础研究与开发、产业化落地的无缝桥接。”田京伟说。

绿叶制药集团先进的科研条件和丰富的产业实践与烟台大学药学学科的人才培养和科技研发融为一体，校企双方共同打造医药创新“策源地”，陆续突破新型高端制剂的技术壁垒，打造了全球领先的新型长效制剂技术平台。“以烟大药学院为基础，我们能够吸引到更优秀的人才。通过和学校一些横向课题的合作，提高了产品开发的效率，实现产教研的真正融合，这是一个双赢的格局。”绿叶制药集团研发项目管理部副总裁余飞说。

依靠产学研紧密结合，绿叶集团自主研发的30多个产品，覆盖全球80多个国家及地区。烟台大学药理学与毒理学也进入ESI全球前1%，并入列山东省“一流学科”和“强特色”高水平学科。

药学院科研团队在绿叶制药主持研发的中国首个具有自主知识产权、开展全球注册的微球制剂产品——注射用利培酮缓释微球于2021年获准上市，全球首个治疗帕金森病缓释微球制剂注射用罗替戈汀缓释微球制剂目前也已进入中美关键临床研究阶段。这些药品的研发和上市，对于突破“卡脖子”技术、保障人民生命健康具有重要意义，也是烟台大学全面深化科产教融合、构建协同创新与育人共同体的有益探索。

目前，烟台大学已有34个本科专业实施校企共建工程，学校还成立服务烟台办公室，精准对接区域发展需求。“烟台市梳理出了16条重点的产业链，围绕着延链、补链、建链、强链的标准，我们对这16个重点链条，整合学校相关的学院学科，专业和人才力量，我们进行了一一匹配。”烟台大学合作发展处（服务烟台办公室）处长孙旭涛说。目前，学校与万华化学、紫光集团等链主企业在内的140余家企业签署合作协议，并力争在3年内，实现在烟台市县（区）域服务机构的全覆盖。今年起，每年派遣百名博士等高层次人才，实地服务于烟台经济社会发展。

“主动服务区域经济社会发展，是学校使命所在，也是高水平大学建设的重要途径。”烟台大学党委常委、副校长郝曙光说，烟台大学将进一步彰显产教融合，科教融合的办学特色，推动学校高质量发展。

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关于若欣林®盐酸托鲁地文拉法辛缓释片（商品名：若欣林®）为绿叶制药集团基于其新分子实体/新治疗实体技术平台（NCE/NTE）开发的1类创新药，临床前研究结果表明其具有5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）三重再摄取抑制（SNDRI）作用，用于治疗抑郁症。临床上若欣林®可通过多种单胺类神经递质的摄取抑制发挥作用。此外，其用于治疗广泛性焦虑障碍的III期临床试验也在进行中。

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